8月21日，由韋翰斯生物主辦的《江西小兒內(nèi)分泌遺傳代謝疑難病例分享討論會(huì)》在線上成功舉行。

本次會(huì)議匯集了國(guó)內(nèi)知名的內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域的多位專家學(xué)者，授課專家有來自南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院的黃濤老師，南昌大學(xué)的劉燕玲老師，和九江市兒童醫(yī)院的胡華燕老師，各位授課專家針對(duì)各自臨床遇到的疑難型內(nèi)分泌代謝疾病案例作了詳細(xì)講解和提問，來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的沈亦平教授也對(duì)這些問題一一解答。參與本場(chǎng)討論的還有來自中山大學(xué)附屬南昌醫(yī)院的涂穎昭老師，來自南昌市第三醫(yī)院的胡新菊老師，來自贛州市人民醫(yī)院的張四青和景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院的陳春梅老師。

現(xiàn)我們一起回顧下本場(chǎng)會(huì)議的主要內(nèi)容：

會(huì)議開始由沈亦平教授作開場(chǎng)介紹后，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院的黃濤老師講解了“SLC16A2基因突變致Allan-Herndon-Dudley綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)”。病例中患者因?yàn)闈裾钊朐?，伴有脫皮，并逐漸蔓延至全身，入院查體時(shí)體征平穩(wěn)，肌張力低下。既往史有運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。家系的情況是父母健康，有一個(gè)健康的哥哥和一個(gè)健康姐姐，另一個(gè)哥哥類似“腦癱”，8歲時(shí)因不明原因死亡，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查中顯示房間隔缺損。入院后，檢測(cè)提示甲狀腺功能異常。針對(duì)特殊類型的甲狀腺功能減退，臨床也進(jìn)一步明確了診療計(jì)劃。

因?yàn)榛颊叩母绺缬蓄愃撇∈?，懷疑是遺傳代謝病，因此建議進(jìn)行全外顯子組測(cè)序。測(cè)序發(fā)現(xiàn)受檢者SLC16A2基因VUS(臨床意義未明)突變，變異來自于母親，此基因致病性變異會(huì)導(dǎo)致X-連鎖的Allan-Herndon-Dudley綜合征。在明確了疾病的類型后，針對(duì)疾病設(shè)計(jì)相關(guān)的治療方案，即采用多種藥物協(xié)同治療。

討論：此案例中，先證者臨床表型與Allan-Herndon-Dudley綜合征的臨床表現(xiàn)基本一致，但由于變異未見文獻(xiàn)報(bào)道，僅靠罕見變異和部分軟件預(yù)測(cè)其有害，難以將位點(diǎn)致病性從臨床意義未明提升為可能致病或致病，沈亦平教授建議可以用去世哥哥新生兒篩查樣本對(duì)先證者中發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，以盡量提升等級(jí)；同時(shí)建議健康的姐姐針對(duì)此可疑位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，為之后的生育做好指導(dǎo)。

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科的劉燕玲老師講解了“POU1F1新型基因突變致1型聯(lián)合垂體激素缺乏癥2例分析”。姐弟倆因發(fā)育遲緩入院，出生后均出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)頻率緩慢以及特殊面容體征。姐姐一歲時(shí)因?yàn)樯L(zhǎng)落后曾就診，考慮為“甲狀腺機(jī)能減低”智力正常。父母為近親結(jié)婚（表兄妹）。提示完全性生長(zhǎng)激素缺乏。弟弟垂體偏薄，姐弟骨齡明顯落后。初步診斷姐姐是：1生長(zhǎng)激素缺乏癥（完全性）；2、甲狀腺功能減退。弟弟：生長(zhǎng)激素缺乏癥（完全性）。因?yàn)楦改甘墙H結(jié)婚，可能存在潛在的變異，采用家系全外顯子組測(cè)序。

檢測(cè)出父母的POU1F1基因1號(hào)外顯子上檢測(cè)出c.98G＞A雜合突變。姐弟倆存在新發(fā)純合突變（c.97-98delinsAG）。

POU1F1基因上的變異導(dǎo)致的疾病聯(lián)合垂體激素缺乏癥（CPHD）與兩位受檢者表型相符，并符合遺傳模式。因此初步判斷該變異為姐弟倆的致病基因。姐弟倆的變異位點(diǎn)相同，但是臨床表現(xiàn)并不完全相同。

治療：沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。原則上診斷明確后，在排除禁忌癥后盡早激素替代治療，強(qiáng)調(diào)劑量個(gè)體化。

討論：沈亦平教授提出，鑒于父親的身高也并不高，懷疑父母是否受累，是否有相關(guān)參數(shù)。并提出弟弟的甲狀腺激素水平是正常的，具體原因值得進(jìn)一步臨床深挖和探討。

九江市婦幼保健院的胡華燕老師以“9歲生長(zhǎng)遲緩伴特殊面容患兒1例”為題，為我們介紹了這個(gè)病例。主訴：生長(zhǎng)緩慢8年?，F(xiàn)病史：體重增長(zhǎng)更慢，語言、運(yùn)動(dòng)能力與同齡兒略差，學(xué)習(xí)成績(jī)中下。既往史：有反復(fù)呼吸道感染病史。家族史：無明確的家族疾病史。體格檢查：消瘦、特殊面容、雙手大小不對(duì)稱。外貌存在特殊面容且小手指彎曲。因?yàn)槊嫒萏厥猓瑧岩墒歉栉杓烤C合征。因?yàn)榇嬖谔厥饷嫒?，建議進(jìn)行全外顯子組檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)致病性的變異。

討論：沈教授指出該病例是明確的Silver-Russel綜合征，患者表型與Silver-Russel綜合征的臨床表型很吻合。建議進(jìn)行MLPA檢測(cè)是否存在Silver-Russel綜合征。

從以上討論的案例我們可以看到，臨床疑難的病例確診需要全方位的診斷、扎實(shí)的遺傳基礎(chǔ)以及敏銳的觀察力。臨床表型和生化指標(biāo)以及家族史的收集對(duì)于臨床明確其可能的遺傳病類型至關(guān)重要，可以使遺傳分析更有針對(duì)性，盡管沒有報(bào)道，證據(jù)不足的情況，也能使分析者直接找到相關(guān)致病位點(diǎn)；NGS檢測(cè)的家系模式的選擇，對(duì)于排除良性變異，新發(fā)變異的檢出提供了有效的分析途徑，可極大的提高陽性檢出率；對(duì)于一些需要特殊突變（甲基化變異，或高度同源區(qū)域存在）導(dǎo)致的臨床疾病，如SRS、PWS、PHP等，需要臨床及時(shí)甄別，以選擇特異性的解決方案提高陽性檢出率。

針對(duì)未明原因的疑難內(nèi)分泌代謝案例，韋翰斯提供多種解決方案，包括內(nèi)分泌或代謝Panel包，臨床全外或全外顯子或全基因組測(cè)序項(xiàng)目；針對(duì)臨床常見的特殊突變導(dǎo)致的疾病，韋翰斯也提供特異性的解決方案，包括甲基化，同源序列變異，動(dòng)態(tài)突變，甚至是復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變異等。歡迎各位臨床專家老師咨詢。