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論壇速遞： “小彩虹YOU-YOU”遺傳病案例分享解讀會 第1期 圓滿結束

發(fā)布日期：2022-05-06

論壇速遞

基因組醫(yī)學時代，為了提高遺傳病基因檢測報告的解讀能力，推進臨床遺傳咨詢相關工作，上海市遺傳學會臨床遺傳與遺傳咨詢專業(yè)委員會（CGGC）和小彩虹醫(yī)學遺傳學者會聯(lián)合多個學會組織推出的“小彩虹YOU-YOU”遺傳病案例分享解讀會，4月30日，第1期“遺傳代謝病案例解析會”線上圓滿舉行。



開場致辭

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沈亦平教授發(fā)表開場致辭


本次會議非常榮幸邀請到哈佛大學醫(yī)學院波士頓兒童醫(yī)院沈亦平教授為此次案例分享解讀會開場致辭。沈教授認為以案例為切入點是非常的學習方式，以多學科的角度，不同的專業(yè)人員一起來討論，無論是講者還是聽眾都會受益匪淺，將是一次非常有意義的活動。隨著分享討論案例的積累，對臨床診療和遺傳咨詢指導意義也越大，期待后期更多的有價值案例通過不同的渠道來進行分享，逐步構建成一個遺傳病案例分享討論平臺，祝愿本次活動圓滿舉行。

案例分享

逯軍主任：一例α-酮己二酸尿癥患兒案例分享

中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院兒童醫(yī)學部逯軍主任首先詳細介紹了“一例α-酮己二酸尿癥患兒”的臨床特征，從病史資料、常規(guī)輔助檢查、遺傳學檢測以及診療等方面做了詳細描述。患兒2歲8個月首診孤獨癥癥狀，表現(xiàn)為行為刻板，時有自言自語，較少與人主動對視和言語交流，身體協(xié)調性差，易磕碰、摔倒。病程中有間斷抽搐3次，無明確誘因，發(fā)育里程碑尚好。對患兒進行一系列的常規(guī)檢查，通過串聯(lián)質譜發(fā)現(xiàn)尿有機酸異常，其中包括α-酮己二酸和α-羥基己二酸等有機酸濃度異常升高。

該案例通過上海韋翰斯生物的三人家系臨床全外顯子組項目（CES）進行基因檢測，CES包含目前OMIM收錄已知與疾病有明確致病關系的所有基因和線粒體基因組全長，可以提示CNV。檢測結果發(fā)現(xiàn)患兒DHTKD1基因存在復合雜合變異（父源和母源），其表型與基因型相符合，最終診斷為α-酮己二酸尿癥以及孤獨癥譜系障礙、驚厥。治療上，主要是日常低蛋白飲食，尤其避免過多地攝入富含賴氨酸的食物；定期進行規(guī)范的行為康復訓練治療。最后，逯主任強調孤獨癥譜系障礙和驚厥在兒童群體中雖并算不罕見，但這兩種癥狀可能是某些罕見遺傳代謝病的首發(fā)癥狀，應注意予以鑒別；對于尿有機酸分析明顯異常的患兒，聯(lián)合分子遺傳學檢測技術，可以在一定程度上提高罕見遺傳代謝病的病因診斷，避免誤診和漏診。

變異解讀

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復旦大學研究生林偉勝進行變異解讀


來自復旦大學遺傳咨詢方向的研究生林偉勝從基因檢測項目、檢測結果、疾病概述與變異致病性分類、基因型-表型關聯(lián)等多個方面對該案例基因檢測報告進行全面解讀。本案例患兒攜帶了DHTKD1上復合雜合變異，一個是錯義突變，一個是包含最后一個外顯子缺失的最后三個外顯子缺失。變異解讀的難點是一個是錯義變異，REVEAL 為0.56，按照2015年ACMG變異解讀指南很難升級，另外一個變異為整碼缺失，PVS1如何使用。另外，DHTKD1可以導致兩種不同遺傳模式下的疾病，在OMIM數(shù)據(jù)庫中DHTKD1基因異?？蓪е鲁Ｈ旧w隱形遺傳的α-氨基己二酸-α-氧基己二酸尿癥，或常染色體顯性遺傳的軸突性腓骨肌萎縮癥2Q型。

對于基因與疾病的關系方面，ClinGen已經評估DHTKD1基因與α-氨基己二酸-α-氧基己二酸尿癥的關系為Definitive，DHTKD1基因與軸突性腓骨肌萎縮癥2Q型的關系ClinGen未做評估，GenCC評估為Strong。其中，α-氨基己二酸-α-氧基己二酸尿癥是賴氨酸、色氨酸和羥賴氨酸代謝的缺陷，導致體內α-氨基己二酸和α-氧基己二酸的積累。DHTKD1編碼2-氧己二酸脫氫酶，是2-氧代己二酸脫氫酶復合物（OADHc）的一部分，DHTKD1基因突變可導致OADHC 的一部分活性降低，隨之影響其下游琥珀酸輔酶A、NADH 和三磷酸腺苷的生產，最終影響神經軸索信號的傳送（如下圖）。目前大概有20多個病例被報道，約一半的患者無癥狀，而其他患者有輕度至重度智力障礙、小頭畸形、肌肉張力過低、發(fā)育遲緩、共濟失調和癲癇發(fā)作等表型。

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進一步，林偉勝通過詳實的文獻回顧，系統(tǒng)梳理了DHTKD1基因變異與不同表型的關系。2012年、2015年兩篇文獻分別報道了兩個家系和10個患者，患者表現(xiàn)α-氨基己二酸-α-氧基己二酸尿癥，同時還有其他臨床表型，如中度至重度精神運動發(fā)育遲滯、言語遲緩等。有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)2015年的10個病例中的病例4和病例7僅檢出DHTKD1基因1個雜合變異。還發(fā)現(xiàn)，兩篇文獻中多例患者都攜帶p.G729R，提示這可能是一個熱點變異。

另外，DHTKD1基因異?？赡芘c常顯遺傳的軸突性腓骨肌萎縮癥（CMT）、肌萎縮側索硬化癥（ALS）相關，或與常隱遺傳的脊髓性肌萎縮癥（SMA）相關。2012年文獻報道了1個大家系，攜帶DHTKD1基因一個雜合無義變異，表型為CMT2Q臨床特征。2021年文獻報道在771名不相干的ALS患者篩查到了14個罕見的DHTKD1基因雜合變異，平均發(fā)病年齡為71歲。通過梳理總結，發(fā)現(xiàn)DHTKD1基因變異類型和分布位置與疾病的關系沒有特殊的規(guī)律。不過現(xiàn)有病例數(shù)有限，同時也需要進一步功能研究，才能更好揭示DHTKD1基因型與表型的關系。

最后，他又簡單介紹了檢測到與受檢者部分臨床表型相關的BTD基因可能致病性變異（AR），以及ACMG聲明需要作為次要報告的73個基因中的已知致病變異（LDLR基因）, LDLR可導致常染色體顯性或隱性遺傳的脂蛋白代謝異常疾病，需要進行監(jiān)測。

案例討論

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張惠文研究員發(fā)表討論觀點


上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院小兒內分泌與遺傳代謝專家張惠文研究員針對此案例，從患兒的臨床表現(xiàn)、診斷和治療方面分享了一些建議和思考。

在臨床方面：患兒足月出生，但是體重偏小，應該考慮了解患兒家族史如父母的身高。從逯主任的介紹中看出患兒大運動基本正常，但是語言和智力發(fā)育落后，從內分泌和代謝角度考慮需要做全套生化檢查和常規(guī)代謝檢查（包括串聯(lián)質譜檢測）。

在診斷方面：咨詢逯主任做串聯(lián)質譜檢測地方及檢測結果陽性率如何？

在治療方面：根據(jù)已介紹的DHTKD1基因突變導致的代謝通路異常，去制定治療方案，一是減少上游代謝受阻一些物質攝入，例如可以嘗試吃低賴氨酸和色氨酸的特殊奶粉，不僅僅是可能影響孩子生長發(fā)育的低蛋白的飲食；二是增加下游缺失物質的攝入；三是促進異常代謝貯積底物的代謝，補充一些相關的藥物或維生素等。

張軍玉副研究員發(fā)表討論觀點

遺傳病專家張軍玉副研究員從基因檢測、評級證據(jù)使用、生殖遺傳等方面表述了自己一些想法。

在基因檢測方面，本案例采用家系全外，分別檢測出了錯義變異和缺失變異，提示我們在做全外時，對于外顯子缺失或者CNV的分析是非常重要的。

在評級證據(jù)使用方面，張老師認為偉勝的解讀是非常到位的，對證據(jù)的使用非常認同。PP4、PM3證據(jù)的使用與逯主任非常到位的臨床檢查結果密不可分。如果進行針對性治療，如減少上游有害代謝物攝入或增加下游缺失物質等，患兒臨床癥狀得到緩解或者改善，那么PP4證據(jù)還可能升級為PP4_Moderate。另外，患兒有兩個表型，一個是α-酮己二酸尿癥，另一個是CMT。對于CMT，建議隨訪案例中其他的家庭成員，看他們有沒有相關的表型，如果存在突變與疾病共分離的現(xiàn)象，PP1證據(jù)可能也可使用。有意思的是，在基因層面，患兒的兩個表型，致病機制都是LOF，當一個基因對應了兩種表型，多種表型或者遺傳方式，如果這兩種疾病的致病機制是相同的話，兩種疾病變異解讀的證據(jù)項是可以累加起來的。

在次要發(fā)現(xiàn)基因方面，檢測還發(fā)現(xiàn)LDLR基因的致病變異，屬于ACMG聲明中建議的73個次要發(fā)現(xiàn)基因之一，提示該變異可能導致受檢者膽固醇升高。這些次要發(fā)現(xiàn)基因導致的疾病是可以進行醫(yī)療干預的，建議擴大家系分析，對攜帶者進行適當?shù)臋z查，及時給予干預治療。

在生殖遺傳方面，如果患兒父母要生二胎的話，建議可以選擇做三代試管或者產前診斷，從而避免新生兒有類似的缺陷。另外，患兒攜帶BTD基因的可能致病性變異，變異來源于母親，由于WES/CES檢測報告通常只針對先證者相關變異進行檢測，在生育遺傳咨詢時，需注意患兒父親的BTD基因是否有其他變異。

案例總結

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安宇老師做會議總結

討論最后，主持人復旦大學人類表型組研究院安宇老師對該次會議做了全面深刻的總結。
安老師簡要回顧上述專家的分享解讀，認為這是一例非常有意思罕見的疑難遺傳代謝病案例，在臨床診療、變異致病性評級和升級、生殖遺傳方面都是有難度的。
在DHTKD1基因變異解讀上，尤其在在評級證據(jù)項的使用和升級方面，做了進一步深入細致的拓展性解讀：
1）變異在自然人群中有報道，且因為研究小范圍采集偏移情況，可能存在等位基因頻率較高證據(jù)項，PM2能否使用？
2）錯義變異REVEAL值為0.56，是否能使用PP3嗎？
3）單個、多個外顯子缺失采用ACMG關于SNV與CNV的解讀指南評估得到證據(jù)等級一樣嗎？
4）包括最后外顯子缺失的變異，如何使用PVS1的條款？
5) 因為通過“小彩虹YOU-YOU”，該案例的一個錯義變異找到了一個攜帶相同變異的CMT患者的案例，從而可以使用了PS4_Supporting，也體現(xiàn)了變異互相分享和互相匹配的重要性。

另外，安老師通過用詳細的案例舉例，介紹了如果一個基因突變既可以有AD和AR遺傳模式，導致嚴重程度不同疾病或者完全不同的疾病，應該怎么理解和進行變異解讀。這凸顯了遺傳咨詢研究的重要性，為更好地闡明基因型-表型的關系，需要了解基因導致疾病的分子病理機制，是否疾病需要合并或拆分，是否是劑量敏感基因，是否存在hot spots，是否存在已知功能的結構域，是否存在可以有效評估的功能實驗(如酶活性測定)等。
最后，安老師在患兒家庭未來優(yōu)生計劃和家系隨訪上要注意的事項做了進一步補充。
小彩虹YOU-YOU可以提供給大家一個基因或變異匹配的機會，希望大家積極踴躍上傳案例，也許能找到相似的病例和變異位點。

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此次案例分享解讀會在熱烈的討論聲中圓滿結束，會議內容豐富，實用性強，在交流中，專家通過對案例精彩分享，深入的討論和解讀，大家的觀點相互碰撞，無論是講者還是聽眾，都收獲滿滿。


“小彩虹YOU-YOU”論壇案例分享解讀，讓我們期待下次精彩繼續(xù)！



主辦單位:
上海市遺傳學會-臨床遺傳與遺傳咨詢專業(yè)委員會
小彩虹醫(yī)學遺傳學者會
湖北省遺傳學會基因健康專業(yè)委員會
中國遺傳學會遺傳診斷分會
全國生育健康遺傳關懷合作聯(lián)盟
上海市遺傳病基因檢測和出生缺陷三級防控專業(yè)技術服務平臺

贊助單位:
上海韋翰斯生物醫(yī)藥科技有限公司
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