鄭州大學第三附屬醫(yī)院高永強副主任此次分享的是一則有關兒童遺傳性神經肌肉病案例，從病史、查體、檢查、診斷、治療及隨訪等方面對患兒臨床情況做了全面詳細講解，并綜合介紹了IGHMBP2基因相關疾病。

臨床表型：患兒，女，1歲3月因不能獨站就診，2歲6月時走路不穩(wěn)，雙下肢肌張力低，膝過伸，雙足內旋，呈鴨步態(tài)，MRI顯示骶管脂肪沉積。肌電圖&誘發(fā)電位可見：雙脛神經運動傳導速度減慢，雙腓總神經運動傳導未引出肯定波形，雙脛前肌、雙腓腸肌可見纖顫電位、正銳波及巨大電位，余被檢肌未見自發(fā)電位，重收縮用力可，考慮雙下肢部分周圍神經病變（提示脫髓鞘伴軸索損傷）。大運動能力低下。無家族史，其余方面查體結果、智力認知語言水平無異常，關節(jié)活動度未見明顯異常。初步診斷：周圍神經疾病，遺傳性運動感覺神經病?

基因檢測：為進一步明確病因，對患兒進行了家系臨床全外顯子組測序（Trio-CES）和靶向多重連接探針擴增技術（MLPA）檢測。MLPA檢測結果排除了受檢者的MPZ、PMP22和GJB1基因外顯子區(qū)域的缺失重復變異。二代測序發(fā)現(xiàn)受檢者攜帶IGHMBP2基因上的兩個雜合變異，即變異1：c.2362C>T:p.R788*和變異2：c.1910G>T:p.R637L。一代測序驗證結果顯示這兩個變異真實可靠，且分別遺傳自受檢者母親和父親，構成復合雜合變異。根據ACMG評級，變異1為致病性變異，變異2為意義不明變異。

高永強主任對IGHMBP2基因異常相關疾病的臨床特征、診斷標準、鑒別診斷以及治療等方面進行了概述。IGHMBP2基因異?？蓪е鲁Ｈ旧w隱性遺傳的脊髓性遠端肌萎縮1型或軸索性腓骨肌萎縮癥2S型，然而患兒的臨床表現(xiàn)并不能完全匹配此基因相關2種疾病，臨床按照腓骨肌萎縮癥2S型的方向進行治療，目前孩子仍可維持獨立行走的能力。

IGHMBP2基因可以導致兩種不同的表型：

IGHMBP2基因異常導致常染色體隱性遺傳的脊髓性遠端肌萎縮 1 型（(DSMA1;OMIM#604320）或軸索性腓骨肌萎縮癥 2S 型（CMT2S；OMIM#616155）

DSMA1又叫脊髓性肌萎縮伴呼吸窘迫1型(spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1，SMARD1)， 是一種罕見的嚴重的常染色體隱性遺傳性神經肌肉疾病。

大多數(shù)SMARD1患兒出生時四肢肌力、 肌張力基本正常，于出生后6周至6個月突然出現(xiàn)膈肌麻痹并呼吸窘迫、呼吸衰竭，四肢肌無力，遠端重于近端、下肢重于上肢。

SMARD1的臨床表現(xiàn)與脊肌萎縮癥有相似點，但發(fā)病基因、機制及臨床表現(xiàn)有明顯區(qū)別，臨床上對SMARD1認識不足，極易漏診、誤診。

軸索型腓骨肌萎縮癥2S型（Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2S; CMT2S; OMIM:616155）是一種以常染色體隱性方式遺傳的疾病?；颊咴?0歲左右開始發(fā)病，臨床癥狀為進行性遠端肌肉無力，遠端肌萎縮，脊柱側彎，馬蹄足內翻，遠端感覺障礙，步態(tài)不穩(wěn)，腱反射減弱，部分患者舌形異常，輕度近端肌無力。CMT根據神經電生理和病理特點可為不同亞型，最常見的是CMT1 (脫髓鞘型)和CMT2型(軸索型)，占所有CMT患者70%-90%；CMTX型占10%-20%，X連鎖顯性遺傳，男性癥狀嚴重。

復旦大學遺傳咨詢在讀研究生萬遠對基因檢測報告中提示的變異進行了詳細解讀。首先通過ClinGen數(shù)據庫查詢到IGHMBP2基因gene curation的結果，IGHMBP2基因導致常染色體隱性遠端脊髓型肌萎縮（DSMA1）。

本案例中與臨床表型相關的IGHMBP2基因變異c.2362C>T:p.R788*，按照ACMG評級框架，在人群中頻率（gnomAD數(shù)據庫）提示發(fā)生罕見符合PM2_Supporting。該無義變異預測是導致IGHMBP2功能喪失，可使用PVS1。IGHMBP2導致遠端脊髓型肌萎縮（DSMA1）在OMIM表型中特征表型為“周圍神經病變引起的遠端肌無力、肌萎縮”，與本例患兒表型較為相符，故使用PP4。另外，該位點在ClinVar上9家單位報道這個變異是致病/可能致病，這個變異是熱點變異，查詢到文獻中存在3個處于反式位置（in trans）的無義變異位點，可以升級為PM3_Strong。最終c.2362C>T:p.R788*評級為致病性變異（P）。

本案例中另外一個位于IGHMBP2基因的變異c.1910G>T:p.R637L，其人群頻率在gnomAD數(shù)據庫中未收錄，使用PM2_Supporting。通過分析，PP2（Z score 0.18）、PS1和BP1等都無法適用。ClinVar查詢到一個變異具有相同第637位置氨基酸改變c.1909C>T (p.Arg637Cys)，ClinVar評估為LP/VUS,  如果是LP，則可以使用PM5。REVEAL預測值為0.743，PP3適用?？紤]到與第一個致病性變異位于反式位置，適用PM3。最終第二個變異評級為臨床意義不明（VUS）。

附錄中另外4個位點，CCDC78基因與中心核肌病4有關，查詢發(fā)現(xiàn)ClinGen的gene curation結果是limited，SPATA5基因導致伴有聽力損失、癲癇發(fā)作和腦部異常的神經發(fā)育障礙，常染色體隱性遺傳方式，表型與本例患兒相符之處較少。LAMA2基因與先天性肌營養(yǎng)不良癥1A型相關，主要臨床表現(xiàn)為生后早期出現(xiàn)的肌張力低下、運動發(fā)育落后、關節(jié)攣縮并伴血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等酶學指標升高。89%的變異是LOF變異。本例發(fā)現(xiàn)的兩個變異位點c.2361A>C和c.8906G>A，根據人群頻率、軟件有害性預測等證據綜合分析，兩者仍評為VUS，附錄的案例與本案例的臨床表型不符合。

合因科技醫(yī)學服務部總監(jiān)譚灝文博士結合萬遠對患兒的變異解讀進行點評。

首先IGHMBP2基因變異c.2362C>T是一個東亞熱點，報道過多次，評級證據使用的是沒有問題的。隨后著重討論了IGHMBP2的另一變異M2，此類錯義變異在評級過程中往往難度最大。譚老師認為PP4可以使用，主要考慮患者的癥狀和輔助檢測的結果多吻合，已經通過MLPA檢測，排除了腓骨肌萎縮癥（CMT）中常見PMP22、MPZ和GJB1基因的拷貝數(shù)異常原因，也排除了5q-SMA和DMPK，且進行的是WES檢測。對于曾經報道過與第二個變異有相同氨基酸位置的變異p.Arg637Cys，進行了評級：人群頻率可使用PM2_Supporting；該點REVEL值為0.856，根據ClinGen最新評分標準，可評為PP3_Moderate；查詢文獻共找到3個位點與其構成復合雜合，其中2個評為VUS，1個可評為LP，因此可使用PM3評級證據。最終p.Arg637Cys可評到LP等級。由此以來，本案例的第二個變異可以使用PM5證據，ClinGen在2022年10月最新的SOP中，對于使用PM5有新的建議，根據Grandtham distance score，p.Arg637Leu的得分比p.Arg637Cys的得分低，建議降級使用（PM5_Supporting），這樣第二個變異升級為可能致病性變異LP。

來自首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院的臨床神經內科專家王朝東主任結合自身豐富的臨床經驗，對該案例進行點評。

腓骨肌萎縮癥非常常見于成人，主要表現(xiàn)為行走、骨骼和足弓問題。而該病例是一名兒童，相對不太常見。王朝東主任對于PP4的使用提出了臨床上的建議。在本案例中，患兒的電生理符合周圍神經病變特征。對于在神經科臨床做診斷時，建議依據“Midnights”原則對代謝、免疫、感染、營養(yǎng)、中毒等原因進行排查。特別是對于類似沒有家族史、父母非近親的案例，可以增加一些排查性的檢查。例如在成人中，遺傳性遠端型肌病和遺傳性周圍神經病容易混淆，通過肌酶水平可進行鑒別。另外也可考慮外周神經的活檢，如腓腸神經活檢。該病非常罕見，獲得相關的免疫組化并不容易。但總的來說，臨床獲得更多的證據，可使得PP4證據更加充分。高永強主任補充，患兒2歲6個月就診時，腓腸肌萎縮非常不明顯。在后續(xù)再次見到患兒時，小腿萎縮加重，尚未出現(xiàn)明顯的關節(jié)變形和足弓異常。過去曾經檢查過肌酶是正常范圍內。另外，外周神經活檢在當?shù)夭⑽磸V泛開展。在臨床實際工作開展中，確實存在一些客觀條件的局限性，兩位主任的分享與討論值得大家深入思考。

上海市兒童醫(yī)院馬俐老師在看到本次會議預告后，也主動聯(lián)系主辦方，在本次會議上分享了門診中遇到的一例IGHMBP2基因突變患兒。女，快2個月，出生時足月小樣兒，喂食不多，呼吸等無異樣。在當?shù)蒯t(yī)院做過常規(guī)檢查，無明顯異常。主任和馬俐老師先后均發(fā)現(xiàn)女嬰吃的不是很好，身上有些松軟，活力不好，雙腳馬蹄足，雙手胎兒指墊，但體型不瘦。女嬰收治入院后，突然有一天出現(xiàn)呼吸衰竭和酸中毒，只能通過有創(chuàng)呼吸支持，肌無力，遠端肌肉重于近端，然而神智清醒。通過家系外顯子測序發(fā)現(xiàn)該受檢者IGHMBP2基因存在一個無義/移碼突變和一個單外顯子缺失突變，兩個位點均未被報道?；純簨寢尰貞浽羞^一個出現(xiàn)過類似問題的女兒，送醫(yī)院后搶救失敗。綜合臨床和分子診斷結果，最終明確該受檢者屬于SMARD1型。該基因突變案例在國內鮮有報道，感謝馬俐老師的分享，該患兒的就診經歷帶給了我們一些新的經驗。

來自復旦大學人類表型組研究院的安宇老師主持各位專家有關該案例的討論，總結如下：

本期小彩虹YOU-YOU“一例兒童遺傳性神經肌肉疾病探討”在大家熱烈的討論與分享中順利謝幕，專家老師們從臨床診斷和遺傳變異評級方面做出全面解讀和專業(yè)點評，不僅使大家對IGHMBP2基因相關疾病有了全新的認識，也對遺傳性神經肌肉病有了更深刻的理解和思考。小彩虹YOU-YOU分享會也是一個更加廣闊的平臺，為各位臨床老師和遺傳咨詢行業(yè)人員創(chuàng)造更多獲取、分享和交流的機會，歡迎大家來投稿。敬請期待下一期小彩虹YOU-YOU案例解析分享會~

注：本次案例的基因檢測由上海韋翰斯生物完成。

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主辦單位:

上海市遺傳學會-臨床遺傳與遺傳咨詢專業(yè)委員會

小彩虹醫(yī)學遺傳學者會

湖北省遺傳學會基因健康專業(yè)委員會

中國遺傳學會遺傳診斷分會

全國生育健康遺傳關懷合作聯(lián)盟

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贊助單位:

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